La cattedrale è stata ricostruita dopo il terremoto del 1743 che distrusse quasi completamente la fabbrica romanica risalente al XI secolo. La facciata ed il campanile vengono attribuiti all’architetto leccese Mauro Manieri. Il prospetto è diviso in due ordini con lesene sormontate da capitelli corinzi, culminanti con due statue di santi. L'interno è a tre navate ripartite da pilastri cruciformi che il Manieri realizzò occludendo le colonne dell'originario tempio romanico. Le absidi laterali sono coperte da altari barocchi per i quali il pittore leccese Oronzo Tiso dipinse due tele raffiguranti "la predicazione di S. Leucio " ed "il martirio di S. Pelino" protovescovi della chiesa di Brindisi.

Durante i recenti lavori di restauro sono venuti alla luce a sinistra del presbiterio, intorno all'altare, i resti di un pavimento musivo del 1178 risalente alla vecchia fabbrica romana; dall'esame di questi resti, di chiara influenza araba, specie nei tondi raffiguranti animali, si presume che l’opera sia di maestranze locali dirette da quel frate Pantaleone che un decennio prima era stato artefice del pavimento musivo nella cattedrale di Otranto. Le parti oggi mancanti che riguardavano l'epoca carolingia sono conservati nei disegni di alcuni viaggiatori del secolo scorso.

Pregevole il coro scolpito in legno di noce con gli stalli intagliati e intarsiati con immagini di santi e decorazioni antropomorfe e zoomorfe. Il coro, voluto dal vescovo De Ayardi nel 1594, prese il posto del coro dei canonici che era in legno di cedro. Nel XVII secolo il leccese Giuseppe Cino decorò alcuni pannelli con due immagini a rilievo raffiguranti i santi Pietro e Paolo, le iniziali dell'architetto sono incise ai lati di un albero sormontato da un compasso. Attribuiti ad Aniello Gentile sono gli altari in marmo della cappella del SS. Sacramento.

Importante il reliquario di S. Teodoro di Amasea al quale è dedicata la chiesa. Il reliquario è conservato nella omonima cappella posta a destra del transetto impreziosita da marmi policromi e stucchi; da notare la tela posta all'interno della cappella che è opera di Filippo Palizzi datata 1840.

Sulla piazza antistante la cattedrale si affaccia il palazzo del seminario anch'esso opera di Mauro Manieri ultimato nel 1720. Interessanti le statue in pietra raffiguranti la matematica, l'oratoria, l'etica, la teologia, la filosofia, la giurisprudenza, la poetica e l'armonia.

Lungo i lati di piazza duomo si possono ammirare alcuni edifici medioevali come la loggia Balsamo, l'episcopio ed il portico dei cavalieri templari nel cortile dell'episcopio, attiguo alla cattedrale dove si conserva una bifora decorata con motivi vegetali raffinata espressione di arte romanica. Il portico dei templari, oggi inglobato nella struttura del museo provinciale, è composto da due campate con volte a crociera costolonate e arcate ogivali sorrette da pilastri e da una colonna. La loggia Balsamo, all'imbocco di piazza duomo, è quanto resta di un edificio a pianta poligonale che forse avrebbe ospitato la zecca angioina di Brindisi. Sugli archi s'impostano mensole a gradone con sculture figurative che insieme ad archetti scolpiti reggono il balcone.

A pochi metri dal palazzo del seminario s'erge palazzo Nervegna, dimora dei Granafei nel XVI secolo. Il prospetto rinascimentale del palazzo è suddiviso in tre ordini da marcapiani con il portale con cornice costolata sul quale è inserita l'arma araldica di famiglia. Sulla facciata lungo una delle cornici marcapiano corre una scritta in latino che tradotta ci fa sapere che “il saggio costruisce la casa, mentre lo stolto la distrugge....la saggezza è un bene che non può essere acquistato”. Attualmente il palazzo è di proprietà dell'amministrazione comunale.

Altro edificio interessante,però, sul lungomare Regina Margherita, di proprietà dell'amministrazione provinciale, è palazzo Montenegro sede della Prefettura. Il palazzo, realizzato sul finire del XVII secolo, ha un aspetto molto sobrio legato com'è allo stile rinascimentale arricchito però dal portale e dal soprastante balcone di stile barocco. Anche l'atrio interno, dove è stata ritrovata una iscrizione marmorea di età traianea, è di stile barocco.

Da piazza duomo, percorrendo via Tarantini, si giunge alla chiesa di S. Giovanni al Sepolcro, a pianta circolare, che s'ispira alle prime chiese paleocristiane e orientali anche se gli studiosi fanno risalire l’edificio all’ XI secolo. Il portale è inquadrato da un protiro su due leoni stilofori con colonne a fusto liscio con capitelli decorati con uccelli e otto figure umane; gli stipiti del portale in marmo rappresentano figure di animali poste fra motivi vegetali di chiaro stampo orientale. L'interno della chiesa, con copertura lignea, si compone di una rotonda centrale sostenuta da otto colonne con capitelli di foglie d'acanto; lungo le pareti perimetrali vi sono tracce di affreschi del XIII e XIV secolo raffiguranti scene della vita di Cristo.

Poco distante c’è la chiesa di San Paolo risalente agli inizi del XIV secolo quando Carlo d'Angiò donò il suolo ai frati francescani e Roberto suo successore contribuì alle spese per l'erezione della chiesa. All'interno una sola navata con copertura di travi lignee dipinte. Sulle pareti rimangono resti di affreschi. Segnaliamo gli altari barocchi; interessante uno di essi datato 1603 di patronato della famiglia dello spagnolo Ferdinando Perez Noguerol raffigurante la famiglia Perez Noguerol in compagnia della Madonna del Carmine, i santi Caterina, Paolo l’eremita e Diego. Questa tela viene attribuita al pittore di origine veronese Alessandro Fracanzano attivo in Puglia in quel periodo.

Da via Tarantini, dirigendosi verso il mare, s'incontra quello che rimane del borgo dei pescatori le cui case, costruite con un solo vano coperto e con un retrostante piccolo orto, avevano la copertura a doppio spiovente con canne ed embrici di argilla cotta poggiata su travi di legno. Da queste case dette "Minime", si arriva in piazza S. Teresa dove si eleva la mole della chiesa intitolata alla stessa santa edificata nel ‘700 dai teresiani a spese del sacerdote Francesco Monetta. La chiesa a croce latina ed a unica navata con transetto contiene profonde cappelle laterali di gusto barocco con marmi policromi stucchi e ornamenti. Pregevole l'altare maggiore, mentre nell'attiguo ex-convento dei teresiani si trova oggi l'archivio di Stato.

Altro importante tempio romanico brindisino è la chiesa di San Benedetto facente parte di un complesso benedettino intitolato a S. Maria Veterana che, secondo un antico documento, esisteva già nel 1089. Della chiesa colpiscono all'esterno l'abside, un elegante portale con architrave aggettante con tre pannelli scolpiti con scene di caccia e la facciata bicroma per l'alternarsi di conci di colore bianco e giallastro. L'interno della chiesa a tre navate è diviso da colonne con capitelli decorati da foglie d'acanto, e la copertura è a cupole sorrette da costoloni a crociera . Attraverso la sacrestia si può giungere al chiostro; qui si trova una campana del XIV secolo che porta la scritta del fonditore, un certo Bartolomeo e che proviene dalla vicina chiesa di S. Anna oggi chiusa al culto.

Sicuramente il monumento più importante di Brindisi rimane la chiesa di S. Maria del Casale. La chiesa, eretta dal principe di Taranto Filippo d'Angiò e da sua moglie Caterina di Costantinopoli nei primi anni del XIV secolo, è caratterizzata da un vivace gusto cromatico. La facciata del tipo a capanna è ravvivata da un gioco di diverso colore dovuto all'uso di arenaria grigia e dorata, con il portale incorniciato da un singolare protiro pensile a baldacchino con finestra centrale ogivale. L'interno è ad aula unica coperta da capriate in legno a vista con pareti quasi completamente affrescate. Queste pitture parietali sono di epoche e committenze diverse; le più antiche, nella controfacciata e coeve probabilmente alla chiesa, raffigurano "il giudizio universale" e sono firmate da Rinaldo da Taranto .Sulla parete sinistra è dipinta l'allegoria "dell'albero della vita” cui corrisponde nella parete destra la figura di "Cristo in maestà". Accanto alle figure dei santi si riconoscono alcuni stemmi gentilizi. Il presbiterio invece è affrescato con scene tratte dal nuovo testamento e dal racconto della passione.

Spostandoci in via Lata faremo visita alla cripta di S. Lucia posta al di sotto della chiesa della SS. Trinità nel quartiere Mattonelle. La cripta è quanto rimane di un tempio romanico, ricostruito in seguito dalla famiglia Scolmafora nel XVII secolo. L'interno è a tre navate divise da esili colonne con capitelli, con copertura delle volte a crociera. Le pareti sono affrescate con pitture bizantineggianti databili al XIII e XIV secolo. Da vedere nella parete opposta all'abside le due nicchie con immagini affrescate che raffigurano "la Madonna in trono con il Bambino" e " la Maddalena".

Nello stesso quartiere degna di essere visitata è la duecentesca chiesa del SS. Crocifisso con la data di costruzione dell'edificio scritta nella facciata cioè il 1232 . L’edificio a navata unica coperto da capriate in legno a vista, ha il portale con protiro lievemente aggettante sormontato da un rosone con archetti pensili. Anche in questo caso la facciata romanica è decorata da conci di pietra diversa alternati in senso orizzontale tanto da conferirle un particolare effetto cromatico. All'interno la parte absidale, laddove insisteva il coro, è stata demolita in seguito alla costruzione della mura aragonesi. Di particolare interesse due statue lignee del duecento "Il Crocifisso" a cui è dedicato il tempio e la "Madonna della Luce" attribuita ad un intagliatore italo-francese del XIII secolo.