Secondo alcuni studiosi Castro si identifica con l’antica “Castrum Minervae” cioè il castello di Minerva per la presenza di un antico tempio dedicato alla dea che Enea vide all’orizzonte prima di approdare nella Iapigia.
Altre fonti vogliono Castro fondata dai greci ed in particolare fondata da Idomeneo re di Creta come riferisce lo storico Varrone.

Degli antichi insediamenti preistorici di cui si ha notizia sono importanti i molteplici ritrovamenti nella grotta Romanelli. I reperti recuperati sono tanto importante da dare il nome ad un era geologica. All’interno della grotta sono state ritrovate dalle ossa del pinguino boreale del periodo di glaciazione a quelle di rinoceronte, giraffa, ippopotamo, elefante del periodo sub-tropicale.

Sicuramente dal punto di vista storico ed architettonico la parte più interessante del paese è il borgo antico nato intorno al castello ricostruito più volte, alla vecchia cattedrale, al palazzo vescovile , ai resti della chiesa bizantina, alle mura ed ai bastioni.
Il castello è menzionato già nel 1282 durante il periodo angioino dei migliori edifici di terra d’Otranto sia per le difese naturali che architettoniche. L’attuale fortificazione fu voluta dai Gattinara feudatari dell’epoca che rifecero il castello nel 1572 sui resti di quel che rimaneva del vecchio maniero. La pianta del castello quadrilatera era dotata di quattro bastioni ed un terra pieno che circondava la città .

Castro fu una delle prime cittadine ad essere elevata al rango di contea ed anche una delle prime ad essere sede vescovile nel 682 quando era papa Leone II. Il primo conte di Castro fu Tancredi d’ Altavilla e nel corso dei secoli si succedettero i Bielotto, i De Franco, i De Bugiaco ecc., ma sicuramente furono i Gattinara a lasciare un segno indelebile.
La città venne distrutta due volte da predoni turchi nel 1537 e nel 1573 ma la vera decadenza di Castro si ebbe con la fine del feudalesimo ed alla soppressione della diocesi nel 1818.
Nel 1975 Castro ha riacquistato l’autonomia comunale.